Αντικαρκινικά φάρμακα στην μάχη κατά του COVID-19

Των Ευστάθιου Καστρίτη και Θάνου Δημόπουλου*

Εξαιτίας της πανδημίας πολλοί ερευνητές και φαρμακοβιομηχανίες έχουν στρέψει την προσοχή τους σε κλινικές μελέτες που διερευνούν σκευάσματα με γνωστή δραστικότητα σε άλλα νοσήματα (π.χ. σε αυτοάνοσα νοσήματα ή κακοήθειες) για πιθανή δραστικότητα  σε πάσχοντες με COVID-19. Η υπόθεση για τις μελέτες αυτές αφορά στην δραστικότητα αυτών των φαρμάκων μέσω μηχανισμών που πιθανώς εμπλέκονται  και σε ορισμένες επιπλοκές του  COVID-19  και ιδιαίτερα αυτές που σχετίζονται  με υπερ-αντίδραση  (κυρίως ορισμένων μη-ειδικών μηχανισμών) του ανοσοποιητικού, που καταλήγει σε μια  υπερπαραγωγή παραγόντων φλεγμονής (κυρίως κυτταροκίνες) που  μπορεί να οδηγήσει σε βαριές επιπλοκές από πολλά διαφορετικά όργανα και πιθανά θάνατο. Αυτή ονομάζεται  «θύελλα κυτταροκινών» (cytokinestorm), και έχει παρατηρείται και σε ορισμένες άλλες καταστάσεις όπως σε σοβαρές λοιμώξεις από μικρόβια και σήψη και η αντίδραση μετά από χορήγηση κυτταρικών θεραπειών.

Ορισμένα από τα φάρμακα που μπορεί να έχουν δραστικότητα σε αυτή τη φάση της νόσου και βρίσκονται σε αξιολόγηση χρησιμοποιούνται και για την θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου. Πρόκειται κυρίως για στοχευμένες θεραπείες που δρουν μέσω ρύθμισης ή καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος ή αναστέλλουν απευθείας ορισμένες  από τις σημαντικές κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην «καταιγίδα των κυτταροκινών». Πολλά αντικαρκινκά φάρμακα έχουν κατασταλτικές δράσεις πάνω στο ανοσοποιητικό, και αυτή η δράση μπορεί να είναι έχει θετική επίδραση σε ορισμένες φάσεις της λοίμωξης με COVID-19, όπου η απορρύθμιση και η υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού προκαλεί σοβαρές επιπλοκές.

Στην  μεγαλύτερη βάση δεδομένων που καταγράφονται κλινικές μελέτες που διεξάγονται σε όλο τον κόσμο (clinicaltrials.gov), είναι καταχωρημένες σήμερα 585 μελέτες που αφορούν στον COVID-19. Από αυτές,  οι 385 μελέτες αφορούν φάρμακα ή άλλες παρεμβάσεις (π.χ. πλάσμα αρρώστων που έχουν αναρρώσει, ειδικό μηχανικό αερισμό κλπ), ενώ 17 μελέτες (που πρόκειται ή ήδη έχουν ξεκινήσει να εντάσσουν αρρώστους) αφορούν σε γνωστά αντι-καρκινικά φάρμακα που αξιολογούνται για την αντιμετώπιση των επιπλοκών του COVID-19.    

Ο αναστολέας της πρωτεΐνης BTK, acalabrutinib (NCT04346199) χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση λεμφωμάτων (Χρόνιας λεμφογενούς λευχαιμίας, του λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα, της Μακροσφαιριναιμίας του Waldenström) και σύντομα ξεκινά η μελέτη σε βαριά πάσχοντες από COVID-19.

Το φάρμακο  Ruxolitinib είναι ένας αναστολέας του μονοπατιού σηματοδότησης  JAK-STAT, που παίζει σημαντικό ρόλο στην αντίδραση του ανοσοποιητικού σε αυτοάνοσα νοσήματα αλλά και σε εκδηλώσεις αιματολογικών κακοηθειών όπως είναι η μυελοΐνωση. Παρόμοια φάρμακα με το ruxolitinib  χρησιμοποιούνται και στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.  Η αποτελεσματικότητα  του ruxolitinib  θα διερευνηθεί σε 4 διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04348071, NCT04334044, NCT04331665, NCT04338958)

Tosiltuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει την ιντερλευκίνη -6 μια κυτταροκίνη που φαίνεται ότι είναι σημαντική στην εκδήλωση της υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού τόσο στον COVID-19 όσο και σε άλλα νοσήματα. Tosiltuximab χρησιμοποιείται στην θεραπεία της νόσου του Castleman και σε δύο διαφορετικές κλινικές μελέτες (NCT04329650, NCT04330638) αξιολογείται η δραστικότητα του σε αρρώστους με σοβαρές επιπλοκές του COVID-19.

Ένα άλλο φάρμακο που χρησιμοποιείται στην ογκολογία τα τελευταία χρόνια για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου όπως είναι ο καρκίνος του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού και των ωοθηκών είναι το bevacizumab. Το μονοκλωνικό αυτό αντίσωμα δεσμεύει τον παράγοντα  VEGF που είναι μια αγγειογενετικήκυτταροκίνη, που συμμετέχει στην διαδικασία δημιουργίας νέων αγγείων στους φυσιολογικούς ιστούς, και στον καρκινικό όγκο, αλλά συμμετέχει και στην διαδικασία της φλεγμονής και αυξάνει την διαπερατότητα των αγγείων και των τριχοειδών στην φλεγμονή. Tobevacizumab μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του VEGF που αυξάνονται στην υποξία (χαμηλό οξυγόνο), την σοβαρή φλεγμονή και φαίνεται να αυξάνονται υπερβολικά στο μολυσμένο από τον SARS-CoV-2 επιθήλιο της αναπνευστικής οδού. Ενδεχόμενα το bevacizumab να καταστέλλει το οίδημα στους πνεύμονες σε ασθενείς με COVID-19 και δοκιμάζεται σε 3 κλινικές μελέτες  (NCT04305106, NCT04344782, NCT04275414).

Η θαλιδομίδη είναι ένα παλιό φάρμακο που έχει δείξει ότι αναστέλλει την δημιουργία νέων αγγείων (αντι-αγγειογενετικός παράγοντας) αλλά και μπορεί να τροποποιεί και ρυθμίζει την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η θαλιδομίδη εδώ και ο περισσότερο από 20 χρόνια χρησιμοποιείται στην θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος και η πιθανή αποτελεσματικότητα της σε αρρώστους με COVID-19 είναι υπό διερεύνηση σε 2 κλινικές μελέτες (2 studies: NCT04273529, NCT04273581).

Το imatinib είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, η οποία άλλαξε δραματικά τον τρόπο αντιμετώπισης και την πρόγνωση αυτής της νόσου εδώ και περίπου 20 χρόνια. Το imatinib δοκιμάζεται σε μια κλινική μελέτη  (NCT04346147) καθώς έχει δείξει αντιϊικές ιδιότητες σε πρώιμα στάδια μόλυνσης από τον SARS-CoV και τον MERS-CoV, δυο ιών συγγενικών με τον SARS-CoV2, ενώ επιπλέον, πιθανόν να ελαττώνει την φλεγμονή, την διαπερατότητα των  ενδοθηλίων και το πνευμονικό οίδημα.

Μια κατηγορία φαρμάκων που θα δοκιμαστούν σε αρρώστους με COVID-19, αφορά  φάρμακα  που δρουν στην ανοσολογική σύναψη, στην σύνδεση δηλαδή κυττάρων του ανοσοποιητικού  με τον στόχο τους. Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν στην επιφάνειά τους πρωτεΐνες που αναστέλλουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (συγκεκριμένα τα Τ λεμφοκύτταρα) και  τα «εξαντλούν». Μονοκλωνικά αντισώματα  (όπως το nivolumab) που παρεμποδίζουν την σύνδεση των αναστολέων με τα T-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό έναντι των καρκινικών κυττάρων και χρησιμοποιούνται ευρύτατα στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα, του νεφρού, της ουροδόχου κύστης, του μελανώματος κ.α.. Ανάλογοι μηχανισμοί πιθανόν να οδηγούν σε εξάντληση και απορρύθμιση τα κύτταρα του ανοσοποιητικού κατά την λοίμωξη με SARS-CoV-2. Όμως τα φάρμακα που εμποδίζουν αυτή την αναστολή από τα καρκινικά κύτταρα σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσουν υπερβολικές αντιδράσεις του ανοσοποιητικού. Παρόλα αυτά η ασφάλεια τους  και η αποτελεσματικότητα τους θα διερευνηθεί, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τις κυτταροκίνες, σε 4 κλινικές μελέτες (NCT04343144, NCT04333914, NCT04333914, NCT04268537).

*Αναπληρωτής Καθηγητής Ευστάθιος Καστρίτης, Καθηγητής Θάνος Δημόπουλος Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ