Αντιμετώπιση του Διάχυτου Λεμφώματος από μεγάλα Β κύτταρα

Τα μη-Hodgkin λεμφώματα (ΜΗΛ) είναι μια ετερογενής ομάδα νεοπλασμάτων του λεμφικού ιστού, ο οποίος αποτελεί βασικό πυλώνα του ανοσοποιητικού συστήματος. Προέρχονται από Β- ή Τ-λεμφοκύτταρα, στο 85% και 15% των περιπτώσεων αντίστοιχα, και διακρίνονται σε υψηλής και χαμηλής κακοήθειας ανάλογα με την κλινική πορεία τους. Το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (ΔΛΜΒΚ) αποτελεί τον πιο συχνό ιστολογικό υπότυπο ΜΗΛ και αφορά το 80% των περιπτώσεων υψηλής κακοήθειας ΜΗΛ, με εκτιμώμενη επίπτωση 6-7 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού στην Ευρώπη τονίζει ο κ. Σωτήριος Γ. Παπαγεωργίου Αιματολόγος, Επιμ. Α΄ΕΣΥ Αιματολογικού τμήματος της Β΄ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ στο Π.Γ.Ν. «ΑΤΤΙΚΟΝ».

Τα ΔΛΜΒΚ είναι επιθετικά νεοπλάσματα και χωρίς θεραπεία είναι θανατηφόρα σε μικρό χρονικό διάστημα από τη διάγνωσή τους. Παρ’ όλα αυτά η σύγχρονη ανοσοχημειοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματική και επιφέρει ίαση στο 60-65% των ασθενών. Αυτό κατά κανόνα οφείλεται στην προσθήκη –το 2001– της ανοσοθεραπείας με το αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα (Rituximab) στον βασικό χημειοθεραπευτικό συνδυασμό 4 φαρμάκων υπό το ακρωνύμιο CHOP, ο οποίος μέχρι τότε οδηγούσε σε ίαση μόνο το 30-40% των ασθενών. Ωστόσο, παρά τη σημαντική αυτή πρόοδο, περίπου το 1/3 των ασθενών δεν θα ανταποκριθεί πλήρως στη θεραπεία πρώτης γραμμής με Rituximab-CHOP ή θα εμφανίσει υποτροπή της νόσου μετά από πλήρη ύφεση. Η έκβαση αυτής της ομάδας ασθενών παραδοσιακά ήταν δυσμενής καθώς η ίαση ήταν εφικτή μόλις στο 10-20% και η εξέλιξη της νόσου τυπικά ταχεία. 

Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή υποτροπιάζουν μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Α-ΜΑΚ) αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για εκείνους που είναι επιλέξιμοι, δηλαδή νεότεροι από 65-70 ετών και χωρίς σημαντικές συννοσηρότητες. Ωστόσο, η Α-ΜΑΚ προϋποθέτει χημειοευαισθησία στην ανοσοχημειοθεραπεία διάσωσης που προηγείται, η οποία επιτυγχάνεται μόνο στους μισούς ασθενείς με αποτέλεσμα τελικά η ίαση με την Α-ΜΑΚ να περιορίζεται στο 20%-25% περίπου των επιλέξιμων ασθενών.

Για τους ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι για Α-ΜΑΚ ή για αυτούς που θα υποτροπιάσουν μετά την Α-ΜΑΚ, τα αποτελέσματα με τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές ήταν, μέχρι πρόσφατα, απογοητευτικά και η νόσος ήταν θανατηφόρος σχεδόν στο σύνολο των ασθενών.

Καινοτόμες θεραπείες

Ωστόσο, τα τελευταία 2 χρόνια έχει συντελεστεί εξαιρετική πρόοδος στην αντιμετώπιση του ΔΜΒΚΛ. Η ανάπτυξη καινοτόμων κυτταρικών θεραπειών (CART-cells), με τις οποίες πετυχαίνουμε τον επαναπρογραμματισμό, την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό ειδικών Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων του ασθενούς ώστε να μπορούν και πάλι να αναγνωρίσουν αντιγόνα των λεμφωματικών κυττάρων και να σκοτώσουν, μπορεί να επιφέρει ίαση στο 30-40% αυτών των ασθενών. Δυστυχώς όμως πολλοί ασθενείς δεν είναι επιλέξιμοι ούτε για θεραπεία με CART-cells. Η θεραπεία αυτή δεν είναι άμεσα διαθέσιμη λόγω χρονικών περιορισμών που σχετίζονται με την παραγωγή των CART-cells, ενώ η ανάγκη πιστοποίησης και οι απαιτήσεις σε προηγμένες υλικοτεχνικές υποδομές περιορίζουν ακόμη περισσότερο τη διαθεσιμότητα της μεθόδου.

Η δεύτερη μεγάλη πρόοδος είναι τα νεότερα μονοκλωνικά αντισώματα, είτε έναντι άλλων αντιγονικών στόχων όπως η ταφασιταμάμπη, είτε συζευγμένα με κυτταροστατικά φάρμακα όπως το Polatuzumab vedotin και το Loncastuximab tesirine, τα οποία ενώνονται με το αντιγόνο, εισέρχονται μέσα στο νεοπλασματικό κύτταρο, όπου διασπώνται και απελευθερώνουν το κυτταροστατικό φάρμακο το οποίο τελικά σκοτώνει τα νεοπλασματικά κύτταρα. Στην ίδια κατηγορία εντάσσονται, τέλος, και τα διειδικά αντισώματα (Mosunetuzumab, Glofitamab, Epcoritamab) που ενώνονται ταυτόχρονα σε ένα αντιγόνο στην επιφάνεια ενός Τ-λεμφοκυττάρου και ένα αντιγόνο στην επιφάνεια του λεμφωματικού κυττάρου, με αποτέλεσμα το Τ-λεμφοκύτταρο να έρχεται πολύ κοντά με το λεμφωματικό κύτταρο και τελικά να το σκοτώνει.

Πρόσφατες εξελίξεις

Τo 2020 οι ρυθμιστικές αρχές τόσο στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΜΑ) όσο και στην Αμερική (FDA) ενέκριναν τη χορήγηση του Polatuzumab Vedotin σε συνδυασμό με Rituximab και μπενδαμουστίνη σε προθεραπευμένους ασθενείς με ΔΛΜΒΚ που δεν είναι επιλέξιμοι για Α-ΜΑΚ, ενώ πρόσφατα ο συνδυασμός Polatuzumab Vedotin-R-CHP έλαβε έγκριση ως θεραπεία 1ης γραμμής για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς μετά τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης POLARIX.

Επιπλέον, το 2021 ο FDA και ο EMA ενέκριναν τη χορήγηση του συνδυασμού ταφασιταμάμπης με λεναλιδομίδη, έναν ανοσοτροποιητικό παράγοντα, ακολουθούμενο από μονοθεραπεία με ταφασιταμάμπη για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανθεκτικό/υποτροπιάζον ΔΛΜΒΚ, οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι για Α-ΜΑΚ. Το tafasitamab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του αντιγόνου CD19 των Β-λεμφοκυττάρων. Στην εγκριτική μελέτη φάσης 2, ο συνδυασμός ταφασιταμάμπης-λεναλιδομίδης χορηγήθηκε σε 81 ασθενείς, διάμεσης ηλικίας 72 ετών, με ανθεκτικό/υποτροπιάζον ΔΛΜΒΚ που είχαν λάβει 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το 58% των ασθενών ανταποκρίθηκε με το 40% να επιτυγχάνει πλήρη ύφεση. Το εντυπωσιακό ήταν η πολύ μακρά διάρκεια των ανταποκρίσεων με διάμεση τιμή τους 44 περίπου μήνες. Τα αποτελέσματα ήταν ακόμη καλύτερα στους ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό ταφασιταμάμπης-λεναλιδομίδης μετά από μία μόνο γραμμή θεραπείας, δηλαδή ως θεραπεία δεύτερης γραμμής.

Συμπερασματικά, οι καινοτόμες θεραπείες και τα νεότερα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούν εξαιρετικά αποτελεσματικές επιλογές στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα και φαίνεται ότι αλλάζουν τη θεραπευτική στρατηγική σε ασθενείς με ανθεκτική/υποτροπιάζουσα νόσο αλλά και στην πρώτη γραμμή θεραπείας, πετυχαίνοντας τελικά σημαντική αύξηση του αριθμού των ασθενών που θεραπεύονται από το συγκεκριμένο νεόπλασμα.