Καρκίνος παγκρέατος: Πώς μια «αδύνατη» ιδέα οδήγησε σε μια επαναστατική ανακάλυψη

Ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί μία από τις πιο δυσοίωνες διαγνώσεις στην ιατρική. Υπάρχουν λίγες διαθέσιμες θεραπείες και προσφέρουν ελάχιστη βοήθεια. Για δεκαετίες, τα πειραματικά φάρμακα αποτύγχαναν στις κλινικές δοκιμές. Πολλοί ερευνητές πίστευαν ότι τα βιολογικά εμπόδια δεν μπορούσαν να ξεπεραστούν. Ένα φάρμακο που πλησιάζει στην κανονιστική έγκριση, το daraxonrasib, είναι το πρώτο που παρατείνει ουσιαστικά τη ζωή ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος. Δρα στοχεύοντας μια κυτταρική πρωτεΐνη που τροφοδοτεί όχι μόνο σχεδόν όλους τους όγκους του παγκρέατος, αλλά και πολλούς καρκίνους του πνεύμονα και του παχέος εντέρου. Αυτοί οι τρεις τύποι καρκίνου είναι οι κυριότερες αιτίες θανάτου από καρκίνο.

Επιστήμονες προβλέπουν ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί η σημαντικότερη πρόοδος στη θεραπεία του καρκίνου εδώ και 15 χρόνια, από τότε που εμφανίστηκε η ανοσοθεραπεία. Οι επιστήμονες είχαν εντοπίσει εδώ και πολύ καιρό τον στόχο τους: μια πρωτεΐνη με λεία επιφάνεια μέσα στα κύτταρα, που ονομάζεται KRAS, η οποία μεταλλάσσεται σε ορισμένους καρκίνους και οδηγεί στην ανάπτυξή τους. Οι ερευνητές συχνά την περιέγραφαν ως μια «λιπαρή μπάλα», φαινομενικά απρόσβλητη από οποιαδήποτε επίθεση. «Σχεδόν όλοι πίστευαν ότι θα ήταν αδύνατο να δημιουργηθούν φάρμακα εναντίον της KRAS», είπε η Marina Pasca di Magliano, ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν.

Για δεκαετίες, ακαδημαϊκοί ερευνητές έθεταν τα θεμέλια με υποστήριξη από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ και το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, έναν μη κερδοσκοπικό οργανισμό ιατρικής έρευνας. Στη συνέχεια, η βιομηχανία τελειοποίησε τη χημεία και μετέτρεψε την ιδέα σε φάρμακο — χρησιμοποιώντας μια καινοτόμο προσέγγιση που «κολλά» μόρια μεταξύ τους ώστε να συλλαμβάνει και να απενεργοποιεί την KRAS. Και τώρα που αυτή η στρατηγική στόχευσης της πρωτεΐνης δείχνει υποσχόμενη, πολλές εταιρείες έχουν μπει στον αγώνα. Δεκάδες παρόμοια φάρμακα δοκιμάζονται πλέον για καρκίνους του παγκρέατος, του πνεύμονα και του παχέος εντέρου.

Το φάρμακο που άνοιξε τον δρόμο, το daraxonrasib, έχει λάβει ταχεία αξιολόγηση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και θα μπορούσε να εγκριθεί αργότερα μέσα στη χρονιά. Μέχρι τότε, ο οργανισμός έχει εγκρίνει ένα σχέδιο της Revolution Medicines, της μικρής εταιρείας της Silicon Valley που αναπτύσσει το φάρμακο, ώστε να προσφέρει πρόωρη πρόσβαση σε ορισμένους ασθενείς.

Τι έδειξε η κλινική δοκιμή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο;

Η Revolution δοκίμασε το daraxonrasib σε προχωρημένη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο που είχαν ήδη δοκιμάσει χημειοθεραπεία. Για αυτούς τους ασθενείς, η περαιτέρω θεραπεία θεωρούνταν μια ύστατη προσπάθεια. Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο έζησαν κατά μέσο όρο πάνω από 13 μήνες, σε σύγκριση με λιγότερους από επτά μήνες για όσους έλαβαν χημειοθεραπεία, σύμφωνα με ανακοίνωση της εταιρείας.

Οι ερευνητές θα παρουσιάσουν τα ευρήματα σε μεγάλο συνέδριο για τον καρκίνο στο Σικάγο αργότερα αυτόν τον μήνα. Η μελέτη δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί σε επιστημονικό περιοδικό με αξιολόγηση από ομοτίμους. 

Οι συνηθισμένες μέθοδοι για την ανάπτυξη νέας θεραπείας δεν επρόκειτο να λειτουργήσουν για τον καρκίνο του παγκρέατος. Συνήθως, ένα φάρμακο δρα προσκολλώμενο σε μια «θήκη» στην επιφάνεια μιας κρίσιμης πρωτεΐνης — σαν ορειβάτης που βρίσκει σχισμή σε βράχο — ώστε να την απενεργοποιήσει. Όμως η KRAS, αυτή η «λιπαρή μπάλα», δεν είχε εμφανή σημεία όπου θα μπορούσε να προσκολληθεί ένα φάρμακο.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, ερευνητές στο MIT και στο Harvard ανακάλυψαν ότι ανθρώπινοι καρκίνοι μπορούσαν να προκληθούν από μεταλλάξεις σε μια οικογένεια γονιδίων που ονομάζονται γονίδια RAS. Ένα από αυτά ήταν το γονίδιο KRAS. Το γονίδιο KRAS βοηθά τα κύτταρα να ρυθμίζουν την ανάπτυξή τους. Καθοδηγεί τα κύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες που φέρουν το ίδιο όνομα — πρωτεΐνες KRAS — οι οποίες ενεργοποιούνται όταν το κύτταρο χρειάζεται να πολλαπλασιαστεί. Τις περισσότερες φορές η πρωτεΐνη βρίσκεται στην κατάσταση «off». Οι μεταλλάξεις όμως που προκαλούν καρκίνο αφήνουν τις πρωτεΐνες KRAS μόνιμα «ενεργοποιημένες». Μόλις οι επιστήμονες αναγνώρισαν τον ρόλο του KRAS στον καρκίνο, υπήρξε κύμα δραστηριότητας από φαρμακευτικές εταιρείες που ήθελαν να αναπτύξουν φάρμακα που θα στοχεύουν τις πρωτεΐνες RAS. Απέτυχαν θεαματικά.

«Όλοι εγκατέλειψαν την KRAS», είπε ο Channing Der, πρωτοπόρος ερευνητής της KRAS στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας. «Πολύ σημαντικά πρόσωπα του χώρου έλεγαν ότι αυτό είναι παράνοια, τρέλα.» Ο Kevan Shokat, επιστήμονας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, δεν πείστηκε. Είχε μια ιδέα: ίσως η «λιπαρή μπάλα» να μην ήταν τόσο λεία και αδιαπέραστη όσο νόμιζαν όλοι. Πέρασε πέντε χρόνια εξετάζοντας 500 μόρια, μέχρι που τελικά βρήκε μια σχισμή στην πρωτεΐνη KRAS, όπου ένα από τα μόριά του μπορούσε να «σφηνώσει». Ήταν το πρώτο σημάδι ότι ίσως όσοι έλεγαν πως η KRAS ήταν «μη φαρμακεύσιμη» είχαν άδικο.

Ο Dr. Shokat δημοσίευσε το καθοριστικό εύρημά του το 2013. Η εργασία του αναζωογόνησε το πεδίο και αργότερα εντάχθηκε στη Revolution ως ακαδημαϊκός συνιδρυτής και σύμβουλος. Την ίδια περίοδο, ο Greg Verdine, επιστήμονας στο Harvard, ξεκινούσε μια εταιρεία που θα αναζητούσε δημιουργικούς τρόπους στόχευσης πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της KRAS. Αναρωτήθηκε αν υπήρχαν στη φύση μόρια ικανά να ξεπεράσουν τις τεράστιες δυσκολίες πρόσδεσης στην πρωτεΐνη KRAS. Η φύση, όπως αποδείχθηκε, είχε δημιουργήσει αυτό που ονόμασε «μοριακές κόλλες», οι οποίες μπορούν να ενώσουν δύο πρωτεΐνες που φυσιολογικά δεν θα συνδέονταν ποτέ μεταξύ τους. Η ιδέα του ήταν να σχεδιάσει μια τέτοια μοριακή κόλλα ειδικά για να απενεργοποιήσει την KRAS.

Στην εταιρεία που ίδρυσε, τη Warp Drive Bio, ο Dr. Verdine και η ομάδα του ανέπτυξαν μια στρατηγική κατά την οποία το φάρμακο προσκολλάται σε μια άλλη πρωτεΐνη του κυττάρου, την κυκλοφιλίνη, και στη συνέχεια χρησιμοποιεί τη μεγαλύτερη συνδυασμένη επιφάνεια για να «αγκαλιάσει» την KRAS και να την απενεργοποιήσει. Έπειτα το φάρμακο απομακρύνεται και συνεχίζει για να επιτεθεί σε άλλη πρωτεΐνη KRAS.

Μαζί, οι έρευνες των Dr. Shokat και Dr. Verdine έδειξαν ότι η «λιπαρή μπάλα» μπορούσε τελικά να κατακτηθεί. Το 2018, η Revolution, μια μικρή εταιρεία που μέχρι τότε επικεντρωνόταν σε φάρμακα κατά λοιμώξεων, εξαγόρασε τη Warp Drive και επέκτεινε το έργο της. Οι χημικοί της Revolution ακολούθησαν μια τολμηρή προσέγγιση στον σχεδιασμό της ένωσης, εκπλήσσοντας ακόμη και την ηγεσία της εταιρείας. Το φάρμακο στόχευε τις πρωτεΐνες KRAS όταν βρίσκονταν στην κατάσταση «on» τόσο σε υγιή όσο και σε καρκινικά κύτταρα, μετατρέποντας την κατάσταση «on» σε «off». Παρόμοιες προσεγγίσεις σε πειράματα με ζώα είχαν σκοτώσει ποντίκια.

«Από την αρχή ήμασταν ανήσυχοι γι’ αυτό», είπε ο Dr. Mark Goldsmith, διευθύνων σύμβουλος της Revolution. «Αλλά αρχίσαμε να βλέπουμε όγκους να συρρικνώνονται στα ζώα και ταυτόχρονα τα ζώα φαίνονταν μια χαρά».

Το 2022, η Revolution ένιωσε αρκετά σίγουρη ώστε να αρχίσει να χορηγεί μικροσκοπικές δόσεις του φαρμάκου στους πρώτους ασθενείς σε μελέτη ασφάλειας. «Αρχίσαμε να βλέπουμε όγκους να μικραίνουν και παρενέργειες που μπορούσαν να αντιμετωπιστούν», είπε ο Dr. Goldsmith. Σε ιατρικό συνέδριο πριν από λίγα χρόνια, ο Dr. Anirban Maitra, τώρα διευθυντής του Perlmutter Cancer Center στο NYU Langone Health, άκουσε παρουσίαση δεδομένων για ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib σε πρώιμη κλινική δοκιμή. Έμεινε έκπληκτος που ένα φάρμακο που μπλοκάρει την KRAS τόσο στα καρκινικά όσο και στα φυσιολογικά κύτταρα δεν προκαλούσε σοβαρές βλάβες στους ασθενείς. Το φάρμακο της Revolution είχε καταφέρει να πετύχει μια λεπτή ισορροπία: να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα ενώ σε μεγάλο βαθμό άφηνε ανέπαφα τα φυσιολογικά.

Το 1982, ο Robert Weinberg, επιστήμονας στο MIT, έκανε μία από τις θεμελιώδεις ανακαλύψεις για το πώς τα γονίδια RAS τροφοδοτούν ορισμένους καρκίνους. Σε συνέντευξή του αυτόν τον μήνα, ο Dr. Weinberg, πλέον 83 ετών, εξέφρασε τον θαυμασμό του που χρειάστηκαν 44 χρόνια για να ωφεληθούν οι ασθενείς από το έργο του — και που έζησε αρκετά ώστε να το δει.

Πηγή: New York Times