COVID-19: Ενδοκρινολογικοί μηχανισμοί στη νόσο

Της Παρή Ράπτη, Ενδοκρινολόγου

Εντυπωσιακό στην νόσο COVID-19 είναι ότι, ήδη από την έναρξη της μόλυνσης, η εξέλιξη και η παθοφυσιολογία της νόσου μάλλον είναι σχεδόν προδιαγεγραμμένη. Μοιάζει μοιραία η σύνδεση του κορωνοϊού, μέσω της ακίδας του και λόγω της ύπαρξης της πρωτεΐνης (γλυκοπρωτεϊνη), του Spike (S) με τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου Ρενίνης - Αγγειοτενσίνης ACE2, ο οποίος βρίσκεται (83% του συνολικού ACE2) στην επιφάνεια των πνευμονικών επιθηλιακών κυττάρων και με την προϋπόθεση της ύπαρξης της πρωτεάσης σερίνης που κάνει εφικτή αυτήν την σύνδεση, δημιουργώντας έτσι ένα σύμπλεγμα που ίσως λειτουργεί ως το «Τρίγωνο των Βερμούδων».

Ως γνωστό, η πρωτεάση σερίνη TMPRSS2, απαραίτητη για τη δημιουργία συμπλέγματος με τον κορωνοϊό, είναι ανδρογονοεξαρτώμενη και θα είχε μεγάλο ενδιαφέρον να σκεφτεί κανείς εάν θα ήταν εφικτή η μείωση ή απενεργοποίησή της ώστε να μην είναι δυνατή η δημιουργία αυτού του συμπλέγματος “Spike S-ACE2”. Μέχρι σήμερα δεν έχουμε δει να αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία εάν αυτό είναι εφικτό, μιας και αποτελεί κομβικό σημείο για την εξέλιξη της νόσου.

Εξαιτίας αυτής της σύνδεσης και εξαιτίας της μείωσης του διαμεμβρανικού υποδοχέα ACE2 στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των πνευμονικών κυψελίδων, λόγω της δημιουργίας και της εισόδου του συμπλέγματος “Spike S-ACE2” στο κυτταρόπλασμα, ενεργοποιούνται ή αναστέλλονται ενδοκρινολογικοί και μεταβολικοί οδοί. 

Επιπλέον, στην περίπτωση της COVID-19 και σε ορισμένα περιστατικά, φαίνεται να προάγεται με συγκεκριμένους μηχανισμούς, κάποιους εξ αυτών γνωστοί, η παραγωγή διαφόρων προφλεγμονωδών παραγόντων, αυξητικών παραγόντων και άλλων ουσιών, οι οποίοι καθορίζουν την εξέλιξη και την βαρύτητα της νόσου, με εμπλοκή πολλών συστημάτων και οργάνων. Η πορεία όμως, πιθανώς να καθορίζεται από γενετικούς παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν όλα τα στάδια της εξέλιξης της νόσου. Αυτό συμβαίνει διότι, διάφορες παραχθείσες ενδιάμεσες ουσίες, ενδεχομένως να τροποποιούν την γονιδιακή έκφραση πολλαπλών ενδιάμεσων άλλων παραγόντων.

Η πολυπλοκότητα των βιολογικών διεργασιών, μιας και η έκφραση της νόσου διαφέρει μεταξύ των φύλων και των ηλικιακών ομάδων, πιθανά να καθορίζεται-επηρεάζεται και από τη γονιδιακή έκφραση, τον γονιδιακό πολυμορφισμό και πιθανή γονιδιακή τροποποίηση σε διάφορα επίπεδα βιολογικών διεργασιών και στην εξέλιξη της νόσου όπως π.χ. στην έκφραση των γονιδίων των κυτταροκινών, στη συσχέτισή τους με τον ΤSs transcriptional factor, μιας και οι κυτταροκίνες ρυθμίζονται και από τη σύνδεσή τους με αυτόν τον παράγοντα.

Επίσης πιθανώς επηρεάζονται από τη γονιδιακή έκφραση που αφορά τον ACE, ACE2, Αγγειοτενσίνη ΙΙ κλπ. Άρα η “διερεύνηση” του γονιδιώματος σε πολλά επίπεδα σε διαφορετικές βιολογικές φάσεις στην εξέλιξη της νόσου COVID-19, πιθανώς θα πρέπει να μελετηθούν περαιτέρω. Όπως επίσης και οι τροποποιητικοί παράγοντες της έκφρασης αυτών των γονιδίων.

Έχουμε προαναφέρει ότι οι κυτταροκίνες είναι πολυπεπτίδια με καίρια επίδραση στη ρύθμιση της ανοσοαπάντησης ενός οργανισμού. Επίσης είναι ήδη γνωστό ότι οι ανθρώπινες κυτταροκίνες, με ένα εύρος από 132 έως 261 γονίδια, ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες ή άλλες χημειοκίνες επηρεάζουν την έκφρασή τους, και τίθεται το ερώτημα ποιος είναι ο πιθανός ρόλος τους στην ανοσοαπάντηση.

Σημαντική είναι και η αναφορά και η έκφραση του γονιδίου των κυτταροκινών μετά τη σύνδεσή τους με τον ΤS, transcriptional factor ΤSs, ο οποίος ελέγχει την έκφραση κυτταροκινών στους διαφορετικούς τύπους κυττάρων του οργανισμού και το ερώτημα είναι κατά πόσο αυτό μπορεί να επηρεάσει μια απορρύθμιση στην παραγωγή και τη δράση εμπλεκομένων κυτταροκινών και χημειοκινών.

Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ, ορμόνη με πολλαπλές δράσεις σε διαφορετικά επίπεδα, αποτελεί μια βασική αγγειοσυσταλτική ορμόνη, ρυθμίζει την έκκριση της αλδοστερόνης, είναι ρυθμιστής της αρτηριακής πιέσεως, αλλά και του καρδιαγγειακού συστήματος, επίσης καθορίζεται από γονίδια.

Το γονίδιο που ελέγχει τον ΑΤ1 υποδοχέα έχει τις σημαντικότερες καρδιαγγειακές δράσεις. Άρα τα γονίδια και η έκφρασή του πιθανώς να παίζουν σημαντικότατο ρόλο, διαμέσου όλων αυτών των σημείων αλληλοεπίδρασης, στην έκφραση, στην εξέλιξη και στη βαρύτητα της  COVID-19.

Η σημασία ενεργοποίησης ενδοκρινολογικών μηχανισμών και ενεργοποίησης μεταβολικών και ενδοκρινολογικών οδών πιθανώς να έχει εξέχουσα βαρύτητα στην παθοφυσιολογία της νόσου, που ενεργοποιεί η επιμόλυνση του οργανισμού από τον νέο κορωνοϊό και πιθανώς να αφορά, συμμετοχή νευρο-ανοσο-ενδοκρινολογικών μηχανισμών.

Θα προσπαθήσουμε να κάνουμε μια προσέγγιση σε κάποιους από αυτούς τους μηχανισμούς που ίσως αφορούν την COVID-19.

Ο άξονας Υποθάλαμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων έχει εξαιρετικά σημαντική λειτουργία, αφορώντας την παραγωγή νευροδιαβιβαστών, κυρίως της Απελευθερωτικής Ορμόνης Κορτικοτροπίνης (CRH) και της Αδρενοκορτικοτρόπου Ορμόνης (ACTH), και κατά συνέπεια την παραγωγή της κορτιζόνης από τα επινεφρίδια και τις αλληλεπιδράσεις αυτού του συστήματος με μηχανισμούς του στρες και τους βιορυθμούς ύπνου-αφύπνισης, και κυρίαρχη δράση στην ανθρώπινη επιβίωση, αλλά και στην ποιότητα ζωής. Αυτός ο άξονας επηρεάζεται, εκτός των άλλων, από το ανοσοποιητικό σύστημα και συμμετέχει σε φλεγμονώδεις διαδικασίες.

Γνωρίζουμε ότι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα και βοηθητικά Τ-κύτταρα, παράγουν φλεγμονώδεις κυτταροκίνες - για παράδειγμα, τα μονοκύτταρα παράγουν Ιντερλευκίνη 1α, Ιντερλευκίνη 1β, Ιντερλευκίνη 6 και TNFa, προφλεγμονώδεις παράγοντες που πιθανώς να έχουν μία πολύ ενδιαφέρουσα εμπλοκή στους μηχανισμούς της νέας νόσου COVID-19.

Αυτές οι προαναφερθείσες κυτταροκίνες είναι γνωστό ότι προάγουν την απελευθέρωση της CTH, διεγείροντας την έκκριση της CRH, αλλά και της ΑVP.  Συνεπώς, η εμπλοκή ενδοκρινικών οργάνων, μηχανισμών και ουσιών στην COVID-19, ίσως να επηρεάζει διάφορα στάδια από την έναρξη και καθ΄όλη την εξέλιξη της νόσου, από ό,τι φαίνεται, και αυτό πιθανώς διαφαίνεται μελετώντας ήδη γνωστούς μέχρι σήμερα μηχανισμούς.

Ένα άλλο ερώτημα που τίθεται είναι πόσο σημαντική είναι η εμπλοκή του νέου κορωνοϊού με το σύστημα RAAS.

Κορωνοϊός και σύστημα RAAS

Η νόσος COVID-19 έχει πλέον αποδειχθεί ότι δεν αφορά μόνο το αναπνευστικό σύστημα, αλλά αφορά και άλλα όργανα και συστήματα. Είναι σημαντικό να μελετηθεί περαιτέρω η COVID-19 σε ανθρώπους με παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο (διότι ο λιπώδης ιστός δεν αποτελεί αποθήκη λίπους, αλλά ενδοκρινικό όργανο με παραγωγή πληθώρας ουσιών προορμονών, ορμονών ενζύμων κλπ που έχουμε αναφερθεί για την εμπλοκή τους λεπτομερώς σε άλλα άρθρα), αναλόγως και στον σακχαρώδη διαβήτη και στην υπέρταση. Οι ασθενείς με τα υποκείμενα αυτά νοσήματα θα πρέπει να είναι σωστά ρυθμισμένοι πάντα, ούτως ή άλλως, πολύ περισσότερο και λόγω αυτής της νέας απειλής.

Ως γνωστό στην περίπτωση της COVID-19 έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένα περιστατικά θρομβωτικά επεισόδια, πνευμονική εμβολή, μυοκαρδίτιδες, εμφράγματα και αρρυθμίες.

Ποιοι είναι, όμως, οι βιοχημικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στις περιπτώσεις της λοίμωξης COVID-19; Είναι ένα θέμα που απασχολεί την επιστημονική κοινότητα. Επιχειρώντας να τους κατανοήσουμε θα αναφερθούμε σε κάποιους εξ΄αυτών.

Οι πνευμονικές βλάβες, το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, η αναπνευστική ανεπάρκεια και οι διάφορες άλλες συστημικές βλάβες, ιστικές βλάβες, ίνωση, φαίνεται να συνδέονται με ήδη γνωστούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς.

Πιθανώς η συμμετοχή διαφόρων ουσιών, όπως η Ιντερλευκίνη 6, η Ιντερλευκίνη 1-7, η Ιντερλευκίνη 17 και ο ΤΝF-a και άλλων και οι αλληλοεπιδράσεις με άλλους παράγοντες και οδούς να εμπλέκονται στους μηχανισμούς υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Επίσης η διέγερση του αδρενεργικού συστήματος του άξονα Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων και οι διαταραχές της πηκτικότητας, που έχουν παρατηρηθεί σε περιστατικά της COVID-19, πιθανώς να είναι το αποτέλεσμα μίας «διασταυρούμενης συνομιλίας» μεταξύ πρωτεϊνικών και ενζυμικών διαδικασιών και κυττάρων, ανοσοποιητικών και μη, που οδηγούν σε μία πρόκληση «καταιγίδων», και αφορώντας διάφορες οδούς και συστήματα, όπως το σύστημα του συμπληρώματος, το σύστημα κινίνης - καλλικρεΐνης και τους μηχανισμούς πήξης να έχουν εξέχουσα σημασία. 

Η δημιουργία του συμπλέγματος Spike (S) με τον ACE2, με προϋπόθεση την παρουσία πρωτεΐνης σερίνης TMPSS2, και μείωση του διαμεμβρανικού υποδοχέα ACE2 και η πιθανή ενεργοποίηση εναλλακτικής παραγωγής Αγγειοτενσίνης ΙΙ, μέσω της διέγερσης του ACE εναλλακτικά στους υποδοχείς ΑΤ1, αποτελούν ίσως την αιτία ενεργοποίησης άλλων οδών και πολλαπλών μηχανισμών που αυτοδιευρύνονται, σαν να πετάμε ένα βότσαλο στη θάλασσα. Μιας και φαίνεται να έχει μειωθεί η προστατευτική δράση του ACE2 και ίσως να υπάρχει αυξημένη παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ διαμέσου εναλλακτικής οδού.

Επίσης, στην περίπτωση της COVID-19, κυρίαρχο φαίνεται να είναι το φαινόμενο μίας διαταραγμένης απάντησης του ανοσοποιητικού, με υπερέκκριση κυρίως της Ιντερλευκίνης 6, αρχικά από τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα, και με εμπλοκή των λεμφοκυττάρων Τ (CD4, CD8).

Το αρχικό σημείο «κλειδί» που θα μπορούσε να ξεκλειδώσει τις πολλαπλές αυτές βιοχημικές διαδικασίες, μπορεί να αποτελεί η πρωτεΐνη Spike (S) της ακίδας του κορωνοϊού, η οποία εμπλέκει το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης, (που επιφέρει τεράστιες αλλαγές) μιας και συνδέεται με τον υποδοχέα ACE2.

Το αποτέλεσμα αυτής της σύνδεσης όπως προαναφέραμε στην περίπτωση της COVID-19 είναι η μείωση των επιπέδων ACE2. Η μείωση του ACE2 επιφέρει εναλλακτικά υπερέκφραση του ACE. Ο ACE είναι υποδοχέας που βρίσκεται και εκφράζεται σε πολλούς ιστούς, όχι μόνο στον πνεύμονα, αλλά και στον εγκέφαλο, στα νεφρά, στον λιπώδη ιστό, στο καρδιαγγειακό και στο γαστρεντερικό σύστημα, γεννητικό σύστημα και σε άλλα όργανα. 

Οι επιπτώσεις που μπορεί να επέλθουν από την μείωση του ACE2 και την υπερέκφραση του ACE, είναι πολλαπλές και οι μηχανισμοί διαφορετικοί. Μεταξύ αυτών των μηχανισμών περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση των λείων μυϊκών ινών, η αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων, η αύξηση της έκφρασης διαφόρων πρωτεϊνών, η διεύρυνση και η παραγωγή άλλων κυτταροκινών, λόγω της αλληλεπίδρασης και η παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων που εμπλέκονται στην ανοσοαπάντηση.

Η δράση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και η διεύρυνση και οι επιπτώσεις της ενεργοποίησης του RAAS, είναι πολλαπλές και ακολουθούν και άλλες διαδρομές. Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ ως γνωστό συνδέεται φυσιολογικά με δυο υποδοχείς, AT1 και AT2. Η δράση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, εκτός του ότι προκαλεί αγγειοσύσπαση, προκαλεί διέγερση των επινεφριδίων να παράξουν αλδοστερόνη.

Επίσης, συντελεί στην επαναρρόφηση του νατρίου και την αποβολή του καλίου, αλλά δεν είναι οι μόνες δράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ. Υπάρχουν πολλές γνωστές και άλλες που είναι ακόμη προς διερεύνηση, όπως για παράδειγμα η προαγωγή της ίνωσης και της φλεγμονής και αυτό φαίνεται να γίνεται διαμέσου των υποδοχέων AT1R.

Και γιατί θεωρείται ότι αυτό είναι σημαντικό;

Διότι το ένζυμο ACE2 καθορίζει τα επίπεδα της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, μετατρέποντάς την σε Αγγειοτενσίνη 1-7, η οποία συνδέεται με τους υποδοχείς Μas, ασκώντας αγγειοδιασταλτική και αντι-πολλαπλασιαστική δράση. Η ενεργοποίηση της οδού των υποδοχέων Mas, δηλαδή, φαίνεται να προστατεύει τον οργανισμό από τα δυσμενή αποτελέσματα της δράσης της Αγγειοτενσίνης ΙΙ. 

Επίσης, φαίνεται ότι η έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης ADAM-17 είναι πολύ σημαντική.  Υπάρχουν εργασίες οι οποίες υπογραμμίζουν την προστατευτική δράση της ADAM-17. Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι η Αγγειοτενσίνη 1-7 έχει αντι-οξειδωτική και αντι-ινωτική δράση, συνεπώς προστατεύει από πνευμονικές βλάβες.

Η σημαντικότητα του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (RAAS),  έχει διαπιστωθεί μέσω διάφορων ερευνών παγκοσμίως, εδώ και πολλά χρόνια, ενώ συνεχώς προκύπτουν νέα στοιχεία για την σημαντικότητά του ίσως και στην περίπτωσή της COVID-19 πιθανώς να έχει εξέχουσα σημασία. Πρόκειται για ένα ορμονικό σύστημα, απαραίτητο για την ομοιόσταση του οργανισμού, αλλά και του καρδιαγγειακού συστήματος. Θα πρέπει να υπογραμμιστεί ότι η εναλλακτική-απρόσφορη ενεργοποίηση του RAAS (που πιθανά να αφορά την COVID-19), εκτός από τα αποτελέσματα που προκαλεί, (όπως αγγειοσυστολή, κατακράτηση νατρίου με αύξηση της αρτηριακής πίεσης και σύσπαση του μυοκαρδίου), προωθεί φαινόμενα ίνωσης, φλεγμονής και πολλαπλασιασμού των κυττάρων των λείων μυϊκών ινών.

Αρχικά η ρενίνη, η οποία παράγεται στα νεφρά, δρα στο ήπαρ, σε επίπεδο, μετατροπής του υπάρχοντος αγγειοτενσινογόνου σε Αγγειοτενσίνη Ι, η οποία  βιολογικά είναι ανενεργή, και η οποία μετατρέπεται σε Αγγειοτενσίνη ΙΙ, διαμέσου του μετατρεπτικού ενζύμου Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης ACE.

Η παραχθείσα Αγγειοτενσίνη ΙΙ διαμέσου δύο διαφορετικών υποδοχέων, του Α1 και του Α2, οδηγεί σε διαφορετικά αποτελέσματα.

Στην περίπτωση της COVID-19, η σύνδεση της ακίδας του ιού, πρωτεΐνης Spike (S), με τους ACE2 των πνευμονικών κυττάρων, ίσως επηρεάζει καίρια την λειτουργία του συστήματος RAAS.

Διάφορες πρόσφατες μελέτες υπογραμμίζουν την γενετική συμμετοχή στην παρουσία των υποδοχέων ACE και ACE2 και πιθανώς η δράση τους να είναι ανταγωνιστική στον άξονα RAAS. 

Η δράση των υποδοχέων ACE2 με την μετατροπή της Αγγειοτενσίνης ΙΙ σε Αγγειοτενσίνη 1-7, διαμέσου των υποδοχέων Mas, οδηγεί στην απελευθέρωση αγγειοδραστικών πεπτιδίων NO, βραδυκινίνης και προσταγλανδίνης και αυτό φαίνεται να λειτουργεί προστατευτικά. Η ενζυμική δράση του ACE2 φαίνεται να μειώνεται με το γήρας και να εκφράζεται διαφορετικά στα δύο φύλα, όντας περισσότερη στις γυναίκες.

ACE2 και COVID-19

Όπως είναι εύκολα κατανοητό, η σύνδεση της ACE2 με την Spike (S), οδηγεί σε μείωση της έκφρασης στην επιφάνεια της μεμβράνης των πνευμονικών κυττάρων, με μείωση της δράσης της μεταβολικής οδού διαμέσου των ACE2, τόσο στο επίπεδο του πνεύμονα, (όπου υπάρχει το 83% των ACE2), όσο και του μυοκαρδίου, καθώς και όλων των οργάνων όπου ανευρίσκονται ACE2. 

Τα όργανα και τα συστήματα αυτά είναι πολλά, (όπως π.χ. το ΚΝΣ, οι ενδοκρινείς αδένες, το γαστρεντερικό, το αιμοποιητικό, το αγγειακό, τα επινεφρίδια, το ήπαρ, η μήτρα, οι όρχεις, οι σπερματίδες, τα νεφρά, ο αμφιβληστροειδής), και οι προαναφερθείσες μειώσεις μπορούν να προωθήσουν φλεγμονές σε όλα αυτά τα όργανα. Η σχέση και η αλληλεπίδραση του συστήματος ACE / ACE2, πιθανώς να επηρεάζει την ένταση, την έκφραση και την διαφορετική βαρύτητα της συμπτωματολογίας, στους ασθενείς με COVID-19.

Eργασίες που έχουν γίνει πρόσφατα σε πειραματόζωα, δείχνουν ότι το σύνδρομο της Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS), συνδέεται με την αυξημένη δράση του ACE και την μείωση υποδοχέων ACE2, ενώ η χορήγηση Αγγειοτενσίνης 1-7 βελτιώνει τις λειτουργίες των πληττομένων οργάνων.

Η λοίμωξη COVID-19 μοιάζει να προκαλεί μια διαταραχή στη σχέση μεταξύ ACE και ACE2 υποδοχέων και υπερβολική παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ από εναλλακτική οδό, δηλαδή με ενεργοποίηση καθ΄υπεροχήν των υποδοχέων ΑΤ1, επιφέροντας όλες τις δράσεις  Αγγειοτενσίνης ΙΙ στα σημεία βιολογικής της δράσης, όπως αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων και ιστικές βλάβες σε διάφορα όργανα, αλλά και βλάβες που αφορούν το ενδοθήλιο, προκαλώντας ίνωση και όλες τις περαιτέρω δυσμενείς βιοχημικές και ιστικές αλλοιώσεις σε κάποιες από τις οποίες θα αναφερθούμε.

Απλοποιώντας τα στάδια της COVID-19 σε ένα σχήμα, αυτά φαίνονται να είναι:

• Η σύνδεση της Spike (S) με την ACE2 και η δημιουργία συμπλέγματος, με προϋπόθεση την παρουσία της πρωτεάσης σερίνης TMPRSS2.
• Αυτό επιφέρει μείωση των επιπέδων του ACE2 στην επιφάνεια της μεμβράνης των κυττάρων.
• Κατ’ επέκτασιν, η ενδεχομένως αυξημένη δράση του ACE, κυρίως διαμέσου του υποδοχέα AΤ1, οδηγεί σε μεγάλη παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ με τις γνωστές βλαπτικές δράσεις, λόγω της μη προστατευτικής μετατροπής σε Αγγειοτενσίνη 1-7. Η Αγγειοτενσίνη 1-7 έχει αντιφλεγμονώδη, αντι-ινωτική και μειωτική δράση, καθώς μειώνει τόσο τοπικά, όσο και γενικά, τις αρνητικές δράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, με τα γνωστά προφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Η δημιουργία του προαναφερθέντος συμπλέγματος, λόγω της σύνδεσης με τον ACE2, μειώνει την παρουσία αυτού του διαμεμβρανικού υποδοχέα στα κύτταρα του πνεύμονα, μειώνοντας ταυτοχρόνως και την προστατευτική δράση έναντι των λοιμώξεων. Έτσι, λειτουργεί ως μηχανισμός υπερπαραγωγής Αγγειοτενσίνης ΙΙ, διαμέσου ενεργοποίησης του ACE και της σύνδεσής του με τον υποδοχέα ΑΤ1 διαμέσου εναλλακτικής οδού, ενεργοποιώντας διάφορες οδούς και έχοντας επιπτώσεις σε πολλά όργανα του οργανισμού, οφειλόμενες στην δράση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και την «μειωμένη παραγωγή Αγγειοτενσίνης 1-7 που έχει προστατευτική δράση».

Οι υποδοχείς ACE2 παρέχουν την εναλλακτική οδό παραγωγής Αγγειοτενσίνης 1-7, η οποία δρα στα θηλαστικά διαμέσου των υποδοχέων Mas. 

Σε αυτό το σημείο θα θέλαμε να επιχειρήσουμε να περιγράψουμε και να υπογραμμίσουμε την πιθανή ύπαρξη μίας απρόσμενης σύνδεσης μεταξύ του αγγειοτενσινογόνου και της θρομβίνης, η οποία ενδέχεται να παίζει ιδιαίτερο ρόλο στην περίπτωση της COVID-19.

Στην περίπτωση της COVID-19, οι επιπτώσεις που προέρχονται από την διευρυμένη παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ, εναλλακτικά διαμέσου του υποδοχέα ΑΤ1, μιας και φαίνεται να τροποποιείται η ισορροπία ACE2/ACE1 λόγω της σύνδεσης του ACE1 με την Spike (S), μας υποχρεώνουν να μελετήσουμε περαιτέρω και εις βάθος τις δράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, τόσο σε ολόκληρο τον οργανισμό, αλλά και σε κάθε όργανο ξεχωριστά.

Τεράστιας ίσως σημασίας θα είναι η περαιτέρω διερεύνηση των πιθανών δράσεών της, σε τοπικό επίπεδο, καθώς και οι επιπτώσεις στο ενδοθήλιο των αγγείων, στον αριθμό και στις δράσεις των διαφορετικών τύπων υποδοχέων ΑΤ, στην γονιδιακή τους έκφραση, στην εμπλοκή ή όχι του φύλου, ή ακόμα και της ηλικίας. Επίσης, η διερεύνηση άλλων παραγόντων που ενδέχεται να επηρεάζουν την έκφραση αυτών των υποδοχέων, καθώς και η σημαντικότητα του άξονα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης, συνολικά σε όλον τον οργανισμό, και η πιθανή ύπαρξή του σε διαφορετικά όργανα και κύτταρα (ενδοθήλιο-μυϊκές ίνες), όπως και η δράση του τοπικά.

Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ ασκεί τις δράσεις της διαμέσου τεσσάρων τουλάχιστον υποδοχέων ΑΤ, με τον πιο σημαντικό τον ΑΤ1 υποδοχέα, όπως είναι γνωστό έως τώρα.

Η διέγερση του συγκεκριμένου υποδοχέα επιφέρει διάφορες βιολογικές επιδράσεις, διαμέσου ποικίλων δράσεων σε διάφορα όργανα, όπως επίδραση στο μυοκάρδιο, αυξάνοντας τον καρδιακό ρυθμό και την σύσπαση του μυοκαρδίου. Επιπλέον, η Αγγειοτενσίνη ΙΙ διαμέσου του ΑΤ1, ρυθμίζει ή διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης, ενεργοποιεί το συμπαθητικό νευρικό σύστημα και προκαλεί αγγειοσύσπαση. 

Να υπενθυμίσουμε ότι στην περίπτωση της COVID-19, η δημιουργία θρόμβων, εντός των αγγείων, έχει καθοριστεί ως μία κυρίαρχη έκφραση σε κάποια περιστατικά. Υποθέτοντας ότι αυτή η έκφραση έχει την συμμετοχή της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, θα κάνουμε μια μικρή αναφορά σε γνωστές από την διεθνή βιβλιογραφία διαπιστώσεις.

Το εσωτερικό των αγγείων καλύπτεται από ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία δεν αποτελούν απλά ένα τοίχωμα, αλλά εμπλέκονται σε μηχανισμούς με κύριο στόχο την δημιουργία προστατευτικής επιφάνειας για θρομβώσεις, ώστε να εξασφαλιστεί η φυσιολογική ροή αίματος. Τα ενδοθηλιακά αυτά κύτταρα, εμφανίζουν έντονη δραστηριότητα, παράγοντας ουσίες απαραίτητες για την προστασία των αγγείων που αφορούν τον αγγειακό τόνο, την αιμόσταση, την υπερτροφία ή και τον κυτταρικό θάνατο, όμως εμπλέκονται και σε ανοσολογικούς μηχανισμούς, ρυθμίζοντας την μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων.

Ποιος είναι ο ρόλος των υποδοχέων ΑΤ σε τοπικό επίπεδο (αγγεία) και τι αλλαγές επέρχονται με την παραγόμενη Αγγειοτενσίνη ΙΙ;

Ποιες είναι οι επιπτώσεις της υπερέκκρισης Αγγειοτενσίνης ΙΙ σε γενικό, αλλά και σε τοπικό επίπεδο, ενδεχομένως στο ενδοθήλιο-λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.

Αρκετά από αυτά τα ερωτήματα έχουν απαντηθεί στη διεθνή βιβλιογραφία και οι διαπιστώσεις αυτές χρησιμοποιούνται ήδη για την αντιμετώπιση διαφόρων νοσημάτων.

Πώς θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν αυτές οι υπάρχουσες γνώσεις για την πιθανώς διευρυμένη και τροποποιημένη διέγερση αυτών των αξόνων, στην περίπτωση της COVID-19;

Υπάρχει επίδραση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ στην ρύθμιση και στην διαφοροποίηση και των βοηθητικών T κυττάρων του ανοσοποιητικού;

Ας κάνουμε μια μικρή αναφορά, η οποία ίσως μας φανεί χρήσιμη, για τις άμεσες, γνωστές, αγγειακές επιδράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, σύμφωνα με την διεθνή βιβλιογραφία.

Υπογραμμίζουμε ότι η Αγγειοτενσίνη ΙΙ μπορεί να δράσει ως τοπικός μεσολαβητής αγγειακής αναδιαμόρφωσης και σχηματισμού βλαβών. Περαιτέρω, διαμέσου της δράσης της στο ενδοθήλιο μπορεί να τροποποιεί το σύστημα πηκτικότητας, διαταράσσοντας την ισορροπία μεταξύ αυτού και του ινωδολυτικού συστήματος. Λειτουργώντας επίσης ως αυξητικός παράγοντας, δύναται να διεγείρει και να αυξήσει την έκφραση άλλων αυτοκρινών αυξητικών παραγόντων, όπως του αυξητικού παράγοντα τύπου ινσουλίνης και του αυξητικού παράγοντα αιμοπεταλίων και άλλων ουσιών, στο ενδοθήλιο και στα κύτταρα του λείου μυός.

Η αγγειακή αναδιαμόρφωση και ο σχηματισμός αγγειακών βλαβών είναι επίσης εξαιρετικά σημαντικά, διότι επηρεάζουν την βιωσιμότητα των λείων μυών, την λειτουργικότητα του εξωκυττάριου χώρου και την μετανάστευση αγγειακών κυττάρων.

Επιπλέον, δύναται να οδηγήσει τα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών να συμμετέχουν στην έκφραση προφλεγμονωδών καταστάσεων στα αγγειακά κύτταρα. 

Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ δύναται να προκαλέσει χημειοτακτική μονοκυτταρική έκφραση της πρωτεΐνης 1 του mRNA σε διαφόρων τύπων κύτταρα, όπως τα μονοκύτταρα, και στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.

Η επίδραση των αγγειακών προβλημάτων, τα οποία οφείλονται σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, είναι αρκετά μελετημένη.  Είναι γνωστό ότι ενδέχεται πρόκληση αγγειοσυστολής, καθώς και τροποποίηση και διέγερση τοπικών μεσολαβητών, όπως κυτταροκίνες, μόρια προσκόλλησης και χημειοκίνες, με άμεση επίδραση στην πρόκληση φλεγμονών.

Επίσης, ενδέχεται να οδηγήσει σε θρόμβωση, μέσω ανισορροπίας του ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου και του αναστολέα τύπου 1, ενεργοποιητή πλασμινογόνου.

Γνωστό είναι ότι η Αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι βασικός μεσολαβητής του οξειδωτικού στρες, για αυτό και δεν το αναλύουμε εδώ το πως είναι εφικτό αυτό. Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι πιθανό, να προκαλέσει δυσλειτουργία στο ενδοθήλιο και να ενεργοποιήσει προφλεγμονώδεις εκκρίσεις στις λείες μυϊκές ίνες των αγγειακών κυττάρων. Η προφλεγμονώδης της δε δράση στα τοιχώματα των αγγείων μπορεί να συντελέσει αλληλοεπιδρώντας με άλλες ουσίες και ίσως να επιδεινώνει διαταραχές που αφορούν τον σακχαρώδη διαβήτη ή δυσλιπιδαιμίες, εντείνοντας και υπάρχοντα καρδιαγγειακά προβλήματα.

Μια άλλη δράση της υπερβολικής παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορεί να αποτελέσει μέσω της επίδρασής της στο αγγειακό ενδοθήλιο την διαταραχή της ισορροπίας του συστήματος πηκτικότητας και του ινωδολυτικού συστήματος. Όμως η Αγγειοτενσίνη ΙΙ συμμετέχει και στην αγγειακή αναδιαμόρφωση προκαλώντας αυξημένη έκφραση κάποιων αυξητικών παραγόντων όπως εκείνων των αιμοπεταλίων, τον βασικό ανάπτυξης των ινοβλαστών και να μετασχηματίσει τον αυξητικό παράγοντα -β1, αλλά και να διαμορφώσει και την μετανάστευση των αγγειακών κυττάρων.

Αυτές οι δράσεις της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, που φαίνεται να λειτουργεί ως τοπικός μεσολαβητής αγγειακής αναδιαμόρφωσης και σχηματισμού βλαβών, θα πρέπει να μας οδηγήσει στην περαιτέρω διερεύνηση της πιθανής ύπαρξης τοπικού συστήματος RAAS, στο τοίχωμα των αγγείων και αλλού, που σε περίπτωση που υπάρχει θα μπορούσε να διαμορφώσει μέσω της υπερπαραγωγής και σε τοπικό επίπεδο Αγγειοτενσίνης ΙΙ, μιας και αυτή η ουσία είναι ορμόνη με πλειοτροπικές δράσεις. Σημαντική διαφαίνεται  η διερεύνηση και η συμμετοχή της σε τοπικές βλάβες-ιστικές επιπτώσεις και η περαιτέρω διερεύνηση μεταξύ της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και αγγειακής νόσου και η συμμετοχή των κυττοκινών, χημειοκινών, και μορίων προσκόλλησης στη δημιουργία θρομβωτικών φαινομένων, μιας και στην COVID-19 πιθανά να υπάρχει διευρυμένη παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ και μέσω εναλλακτικής οδού.

Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ πιθανώς να υπερπαράγεται στην COVID-19, μέσω ACE και υποδοχέων AT1 εναλλακτικά, και ως γνωστόν, τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ουσίες και παράγοντες, τα οποία ρυθμίζουν την πηκτικότητα, την ανάπτυξη και τον θάνατο των κυττάρων ρυθμίζουν, επίσης τον αγγειακό τόνο και ελέγχουν την μετανάστευση των κυττάρων.

Έχει, λοιπόν, η Αγγειοτενσίνη ΙΙ καίρια επίδραση στην λειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων και εμπλοκή στην δημιουργία θρόμβων; Η διερεύνηση της πιθανής ύπαρξης τοπικού άξονα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης στα κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων, θεωρούμε ότι είναι εξαιρετικά σημαντική. Επιπλέον, η δημιουργία αθηρωματικών πλακών με την συμμετοχή και την εμπλοκή των ΑΤ1 υποδοχέων και των ACE, διερευνάται περαιτέρω.

Να λάβουμε υπ’ όψιν ότι διάφοροι παράγοντες, αλλά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, επηρεάζουν άλλα κύτταρα των αγγειακών τοιχωμάτων, όπως τα λεία μυϊκά κύτταρα, τα οποία έχουν την δυνατότητα να παράξουν και να απελευθερώσουν κυτταροκίνες και άλλους ρυθμιστικούς παράγοντες ανάπτυξης, και εν τέλει, να επηρεάσουν τον αγγειακό κυτταρικό φαινότυπο, προκαλώντας ιστικές βλάβες ή / και αναδιαμόρφωση των τοιχωμάτων.

Με την διέγερση των ΑΤ1 υποδοχέων, το οξειδωτικό στρες που προκαλείται, η παραγωγή κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και συγκολλητικών κυττάρων, την προσέλκυση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και την διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, πιθανά να επιφέρουν επιπλοκές.  

Πόσο σημαντική είναι η δράση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ στην εξέλιξη της τοπικής φλεγμονής σε επίπεδο αγγείων;

Πώς γίνεται αυτό τοπικά και σε διαφορετικά όργανα του οργανισμού; Και ποιες είναι οι επιπτώσεις στην πρόκληση γενικής και τοπικής φλεγμονής, και πώς εξελίσσεται αυτό;

Πόσο σημαντική είναι η γονιδιακή έκφραση στην εξέλιξη αυτών των βιολογικών διεργασιών;  Και ποια είναι η εμπλοκή των ορμονών και του νευρο-ενδοκρινο-ανοσολογικού άξονα;

Αποτελούν ερωτήματα που χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης.

Φαίνεται ότι η Spike (S) του κορωνοϊού, λόγω της σύνδεσής της με τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης και με την προϋπόθεση της παρουσίας της πρωτεΐνης σερίνης, αποτελεί έναν μοιραίο δεσμό που επιφέρει την ενεργοποίηση οδών και μηχανισμών και την παραγωγή ουσιών, οι οποίες είναι καθοριστικές για την εξέλιξη της νόσου, σε ένα ποσοστό ασθενών γενετικά προσδιορισμένων.

Ενδοκρινολογία και COVID-19

Να αναφέρουμε ότι η σύνδεση της ενδοκρινολογίας με την νόσο, διαφαίνεται σε πάρα πολλές λεπτομέρειες, όπως για παράδειγμα, οι υποδοχείς κινάσης-σερίνης που μεσολαβούν στις δράσεις των ακτιβινών, μετατρέποντας τον αυξητικό παράγοντα β, την Αντιμυλλέριο Ορμόνη (AMH) και τις Οστικές Μορφογενετικές Πρωτεΐνες (BMPs).

Σημειώνουμε ότι, από διάφορα μοντέλα διερεύνησης ότι το στρες, όπως για παράδειγμα η σήψη, επηρεάζει την έκκριση της κορτιζόλης, με στόχο, του οργανισμού, να καταστείλει την ανοσολογική απάντηση.

Επίσης πιθανά εμπλέκονται οι CRH, ACTH, IL, TNF, Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF), Βραδυκινίνη;

Τα γλυκοκορτικοειδή, ως γνωστόν δρουν σε πάρα πολλά επίπεδα, όπως π.χ. το ότι παρεμποδίζουν την παραγωγή και την δράση των μεσολαβητών της φλεγμονής, των λεμφοκινών και των προσταγλανδινών, και αναστέλλουν την παραγωγή και την δράση της Ιντερφερόνης, μέσω των Τ κυττάρων, και την παραγωγή της Ιντερλευκίνης 1 και 6 από τα μακροφάγα.

Επίσης, αναστέλλουν την παραγωγή της Ιντερλευκίνης 2 - αυξητικού παράγοντα των Τ κυττάρων – που παράγουν τα λεμφοκύτταρα, αντιστρέφουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων, ανταγωνίζονται την δράση του Ανασταλτικού Παράγοντα Μετανάστευσης Μακροφάγων (MIF), μειώνουν την προσκόλληση των μακροφάγων στο αγγειακό ενδοθήλιο, και αναστέλλουν την παραγωγή και τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της Βραδυκινίνης, του Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων και της Σεροτονίνης.

Η εμπλοκή του ενδοκρινικού συστήματος με το ανοσοποιητικό σύστημα, έχει ήδη προσδιοριστεί, όπως έχει προσδιοριστεί ότι οι κυτταροκίνες έχουν χαρακτηριστική σημασία στην απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στις λοιμώξεις. Ο άξονας Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Γονάδων (HPG) και ο άξονας Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων (HPA) επηρεάζονται από την δράση των κυτταροκινών. Είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε τον τρόπο με τον οποίο αυτά τα προφλεγμονώδη και αντιφλεγμονώδη σήματα εμπλέκουν αυτούς τους άξονες στην απάντηση του οργανισμού στις λοιμώξεις.

Πιθανολογείται, από διάφορες μελέτες, ότι η απάντηση στην παραγωγή κυτταροκινών του πλάσματος και του εγκεφάλου ελέγχεται από διαφορετικές οδούς. Επί λοίμωξης, φαίνεται ότι το ανοσοποιητικό σύστημα διεγείρεται, παράγονται κυτταροκίνες και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία.  Όμως, φαίνεται να δρουν και τοπικά, με κάποιες εξ αυτών, όπως η Ιντερλευκίνη 1, η Ιντερλευκίνη 6 και ο TNF-α, να έχουν τις πλέον σημαντικές τροποποιητικές δράσεις στον άξονα HΡA.

Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες δύναται να απελευθερωθούν από τα μακροφάγα, τα Τ κύτταρα και τα Β κύτταρα.

Σε πολλές άλλες ορμόνες, όπως οι ορμόνες φύλου, έχουν αποδοθεί τροποποιητικές δράσεις στην ανοσοαπάντηση, μιας και οι υποδοχείς αυτών των ορμονών φαίνεται να υπάρχουν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.  Έτσι ακόμα και μικρές περιοδικές αλλαγές των επιπέδων των ορμονών του φύλου, δύνανται να επηρεάζουν την λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Έχουν εκφραστεί οιστρογονικοί υποδοχείς, ενδοκυττάριοι, σε δενδριτικά κύτταρα, μονοκύτταρα, Τ και Β κύτταρα, επηρεάζοντας πιθανά την ανοσοαπάντηση.  Είναι σημαντική η περαιτέρω διερεύνηση των προφλεγμονωδών δράσεων της Ιντερλευκίνης 6 στον άξονα ΗΡΑ.

Διαφαίνεται λοιπόν, ότι υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος και του ενδοκρινολογικού συστήματος, διαμέσου των αποτελεσμάτων των δράσεων παραγόμενων κυτταροκινών, προορμονών και ορμονών, στους ζωτικούς ενδοκρινολογικούς άξονες ΗΡΑ και HPG.

H COVID-19, εκτός των πολύπλοκων κοινωνιολογικών και οικονομικών επιπτώσεων που έχει επιφέρει, αποτελεί μία μεγάλη πρόκληση για την εύρεση λύσεων και απαντήσεων. Η προσαρμογή στην νέα πραγματικότητα είναι τεράστια επιστημονική πρόκληση, ζωτικής σημασίας για την εις βάθος διερεύνηση και την άμεση εύρεση απαντήσεων και λύσεων.

Προς το παρόν, το πιο σημαντικό είναι να ακολουθούμε τις οδηγίες των ειδικών και της πολιτείας.

Η επόμενη ανάλυσή μας, θα αφορά την δράση των ΑΤ1 και των ΑΤ2 υποδοχέων και την δράση του Υποθαλαμικού-Υποφυσιακού-Επινεφριδιακού άξονα και του HPG.